1．系統(tǒng)設(shè)計(jì)

    在設(shè)計(jì)一個(gè)系統(tǒng)時(shí)最初首先要考慮的是生產(chǎn)的產(chǎn)品類(lèi)型。對(duì)注射用藥物來(lái)說(shuō)，由于涉及到 熱源質(zhì)，所以得用注射用水。產(chǎn)品制劑、最后的組分洗滌及生產(chǎn)中所用儀器的洗滌都要用到注射用水。USP中規(guī)定的生產(chǎn)注射用水方法只有蒸餾法和反滲透（逆向 滲透）法。但是，在大量制藥工業(yè)，生物技術(shù)工業(yè)及一些國(guó)外公司中，都用超濾法將用于注射給藥的藥物中的內(nèi)毒素減到最少。在一些眼藥產(chǎn)品（如眼藥水）及一些 吸入產(chǎn)品（如吸入用的消毒水）中，由于有熱原質(zhì)規(guī)格，所以在其制劑中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科產(chǎn)品的制劑都使用純化水，純化水還用于局部用 藥、化妝品及口服產(chǎn)品。設(shè)計(jì)一個(gè)系統(tǒng)其次要考慮的是系統(tǒng)溫度。溫度在65 - 80oC的系統(tǒng)被認(rèn)為可自我消毒。雖然對(duì)一個(gè)公司來(lái)說(shuō)其它系統(tǒng)更便宜一些，但維護(hù)費(fèi)，試驗(yàn)和潛在問(wèn)題會(huì)比省下來(lái)的能量?jī)r(jià)值更高。系統(tǒng)是循環(huán)還是單向也是設(shè) 計(jì)系統(tǒng)時(shí)所要考慮的重點(diǎn)之一。顯然，讓水持續(xù)流動(dòng)是污染很少的方法，一個(gè)單向水系統(tǒng)基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考慮的一 點(diǎn)是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或所期望的質(zhì)量水平。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到不同產(chǎn)品需要不同質(zhì)量的水。注射用藥需要無(wú)內(nèi)毒素的高純水，局部用藥和口服用藥所需水沒(méi)有內(nèi)毒素的要求，純度 要求稍低。即使局部用藥和口服用藥也由于各種因素影響要用不同質(zhì)量的水。比如，在抗酸劑中防腐劑起一定作用，所以得更嚴(yán)格規(guī)定其微生物指標(biāo)。質(zhì)量控制部門(mén) 應(yīng)該用系統(tǒng)中的水評(píng)估每步的產(chǎn)品生產(chǎn)并根據(jù)對(duì)微生物最敏感的產(chǎn)品確定微生物限值。對(duì)于敏感的藥品，在系統(tǒng)中水作用限制嚴(yán)的情況下，廠商可在生產(chǎn)過(guò)程中加一 步除微生物操作。

2．系統(tǒng)確認(rèn)

　　高純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證基本上參考《注射用藥協(xié)會(huì)技術(shù)報(bào)告》第四章“注射用純化水系統(tǒng)驗(yàn) 證的設(shè)計(jì)觀念”。緒論提供指導(dǎo)并陳述：“驗(yàn)證經(jīng)常會(huì)使一種方法的使用陷入挑戰(zhàn)。在這里，不需要把微生物介入整個(gè)體系,因此，重點(diǎn)放在特殊檢查點(diǎn)微生物質(zhì)量 和檢測(cè)設(shè)備裝置的定期測(cè)試上，在測(cè)試過(guò)程中，確?？偟南到y(tǒng)運(yùn)作正常并持續(xù)完成預(yù)定任務(wù)。”在一篇驗(yàn)證報(bào)告的評(píng)論中或在一個(gè)高純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證中，應(yīng)該考慮 幾方面影響。文件應(yīng)包括對(duì)系統(tǒng)的描述及一張照片。畫(huà)面應(yīng)顯示出系統(tǒng)中水從進(jìn)入到使用處的所有裝置，也應(yīng)標(biāo)明所有的取樣點(diǎn)及其名稱(chēng)。如果一個(gè)系統(tǒng)沒(méi)有圖片， 通常會(huì)被認(rèn)為不具備該條件，會(huì)認(rèn)為如果圖片都沒(méi)有，那么怎么進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證呢？質(zhì)量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取樣呢？所觀察的那些沒(méi)有圖片的 設(shè)施中存在嚴(yán)重問(wèn)題。每年的圖片應(yīng)該和實(shí)際系統(tǒng)相匹配，以確保其精確性、察覺(jué)未報(bào)告的變化并確定系統(tǒng)的報(bào)告變化。

　　確定所有的裝置和管道都正確安裝并按指定要求工作后，水系統(tǒng)驗(yàn)證的第一階段就可以開(kāi) 始了。在此期間可逐步顯示其運(yùn)作參數(shù)、清潔處理程序和頻率。在凈化過(guò)程中每步凈化后都要取樣并在每個(gè)使用點(diǎn)取樣，取2-4周。取樣點(diǎn)的取樣程序應(yīng)該反映出 水是怎么抽取出來(lái)的，比如，如果軟管通常和樣品相聯(lián)系，樣品應(yīng)該從軟管末端抽取。如果標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）要求從那取樣點(diǎn)用水之前要先沖洗線，則樣品應(yīng) 在沖洗后取。在2-4周的末期公司應(yīng)該已經(jīng)形成其水系統(tǒng)操作的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。系統(tǒng)驗(yàn)證的第二階段是證明當(dāng)按SOPs.操作時(shí)系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量的 水。取樣和取樣周期與第一階段的一樣。該階段末期的數(shù)據(jù)應(yīng)該證明系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量的水。第三階段的驗(yàn)證是設(shè)計(jì)證明當(dāng)按SOPs.操作時(shí)系統(tǒng)在很長(zhǎng) 時(shí)期內(nèi)能持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量的水。所給水質(zhì)量的任何變化都會(huì)影響操作且在最后驗(yàn)證階段的水質(zhì)將被挑出。取樣按照常規(guī)程序和頻率進(jìn)行。注射系統(tǒng)所用水應(yīng)每天 從每個(gè)最小使用點(diǎn)取樣，并每周測(cè)試所有使用點(diǎn)。當(dāng)公司有一整年有價(jià)值的數(shù)據(jù)時(shí)，水系統(tǒng)的驗(yàn)證就完成了。雖然以上的驗(yàn)證方法不是水系統(tǒng)驗(yàn)證的唯一方法，但它 包含了一個(gè)水系統(tǒng)驗(yàn)證所需的要素。首先，必須有支持SOPs.的數(shù)據(jù)；其次，必須有證明SOPs.是合理的且系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出符合要求的水的數(shù)據(jù)。最后， 必須有數(shù)據(jù)證明給水時(shí)的季節(jié)變化不會(huì)影響系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)和水質(zhì)。驗(yàn)證的最后部分是數(shù)據(jù)的編輯和報(bào)告的最后結(jié)論。最后的驗(yàn)證報(bào)告必須由能對(duì)水系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)和質(zhì)量擔(dān)保的 人簽名。

　　發(fā)生的典型問(wèn)題是在排水后未經(jīng)消毒的空氣殘留在系統(tǒng)管道中使得排污程序操作失敗。在 一個(gè)系統(tǒng)中（如Figure 1所示），當(dāng)沖洗密封圈或者軟管連接，并在操作最后把水排盡時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題。在排水后，閥（系統(tǒng)的第二個(gè)開(kāi)關(guān)）是關(guān)著的。如果啟動(dòng)或者第二天循環(huán) 系統(tǒng)中的第一個(gè)操作閥門(mén)開(kāi)著，那么排水后殘存在管道中的未經(jīng)消毒的空氣會(huì)污染系統(tǒng)。解決該問(wèn)題的方法是規(guī)定操作程序，規(guī)定使用時(shí)開(kāi)第一閥沖洗管道之前先打 開(kāi)第二閥。高純化水系統(tǒng)驗(yàn)證所需考慮的另外一個(gè)主要問(wèn)題是驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)一段時(shí)期貫穿系統(tǒng)的一致結(jié)果組成基本要素。

3．微生物限度

　　注射系統(tǒng)用水

　　對(duì)于注射用水來(lái)說(shuō)，微生物指標(biāo)要求本質(zhì)上無(wú)菌。由于經(jīng)常在非無(wú)菌區(qū)進(jìn)行取樣操作，偶 爾會(huì)產(chǎn)生一些誤差。中介政策是可接受作用限度為每100ml少于10 CFU（菌落形成單位）。應(yīng)沒(méi)有水的限度超過(guò)限度，所有的限度是作用限度。當(dāng)超過(guò)作用限度時(shí)，公司必須調(diào)查問(wèn)題原因并改正問(wèn)題，評(píng)估該微生物污染對(duì)用該水 生產(chǎn)的產(chǎn)品的影響并證明他們的研究結(jié)果。關(guān)于樣品大小，100-300ml是注射用水取樣首選的。樣品體積不可少于100ml。WFI最關(guān)注的是內(nèi)毒素， 因?yàn)閃FI可以通過(guò)LAL內(nèi)毒素測(cè)試，但是仍不能通過(guò)以上的微生物作用限度，對(duì)WFI系統(tǒng)來(lái)說(shuō)監(jiān)控內(nèi)毒素和微生物很重要。

　　純化水系統(tǒng)

　　對(duì)純化水系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，微生物規(guī)定不是很清晰。參照聯(lián)邦環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)對(duì)飲用水的規(guī)定制定 的USP XXII規(guī)范被認(rèn)為是最低限度。一些人嘗試為純化水建立有意義的微生物規(guī)范。CFTA提議每毫升不超過(guò)500有機(jī)物。USP XXII有一個(gè)每毫升不超過(guò)100有機(jī)物的指導(dǎo)方針。雖然有關(guān)于微生物的討論，但除了EPA標(biāo)準(zhǔn)外并未建立任何規(guī)范。中介方針是任何純化水系統(tǒng)的作用限度 超過(guò)100CPU/ml即為不合格。

　　建立任何作用限度或水平的目的是確保水系統(tǒng)的控制。建立任何作用限度都要依靠所有純 化水系統(tǒng)，并進(jìn)一步處理最后的產(chǎn)品和它的使用。例如，經(jīng)冷凍處理用來(lái)生產(chǎn)藥品的純化水應(yīng)該是無(wú)有害有機(jī)體的。有害有機(jī)體定義為在指導(dǎo)下用藥時(shí)會(huì)導(dǎo)致感染的 任何有機(jī)體或在藥品生產(chǎn)過(guò)程中能繁殖的的任何有機(jī)體。如藥物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的微生物檢查指導(dǎo)所指出的那樣，特殊的污染物通常比數(shù)量多少更重要。水系統(tǒng)中存 在的有機(jī)體可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上。吸附在壁上的就是我們所知道的生物被膜，可持續(xù)脫落有機(jī)體。從而，在一個(gè)系統(tǒng)中污染分布就不均勻， 一次取樣不能真實(shí)反映系統(tǒng)的污染類(lèi)型和水平。在一個(gè)樣品中10CFU/ml的量和在后來(lái)樣品中100或1000CFU/ml的量將是不切實(shí)際的。因而，在 設(shè)立生產(chǎn)不消毒產(chǎn)品時(shí)所用的高純化水系統(tǒng)所允許的污染標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要知道產(chǎn)品的使用，處方（防腐系統(tǒng)）和生產(chǎn)過(guò)程。比如，抗酸劑沒(méi)有一個(gè)有效的防腐系統(tǒng)，要 求作用限度最大為100 CFU/mL。USP在他們的不消毒產(chǎn)品的微生物特征專(zhuān)論中給出一些指導(dǎo)，它指出“在不消毒藥品中微生物的重要性評(píng)估要聯(lián)系產(chǎn)品的使用，產(chǎn)品的性質(zhì)和對(duì)使 用者的內(nèi)在危害。”在一些特殊專(zhuān)論中提出的問(wèn)題不僅僅是指有機(jī)體，還指出每家廠商應(yīng)該評(píng)估他們的產(chǎn)品，制造方式，并在用該水生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品基礎(chǔ)上， 給水系統(tǒng)建立可行的不超過(guò)最大作用限度的污染作用限度。

4.注射系統(tǒng)用水

　　在注射系統(tǒng)用水的評(píng)價(jià)和評(píng)估中，有幾項(xiàng)涉及大多數(shù)蒸餾設(shè)備廠商所推薦的水預(yù)處理方式 并明確規(guī)定所需的單位。原水在系統(tǒng)中，由于季節(jié)變化和其它制藥設(shè)備控制等客觀因素的影響，水質(zhì)會(huì)產(chǎn)生變化。比如：在春季（至少在N.E.時(shí)），大家知道有 害有機(jī)體繁殖很快。同時(shí)，新的建筑或燒火會(huì)導(dǎo)致水資源的損耗，從而導(dǎo)致污染嚴(yán)重的水以不同形式流入。一個(gè)好的水系統(tǒng)應(yīng)能在極端情況下保持正常運(yùn)轉(zhuǎn)，顯然， 唯一的辦法是定期監(jiān)測(cè)原水質(zhì)量。如果水取自市立水系統(tǒng)，那么市政當(dāng)局的報(bào)告可以在內(nèi)部測(cè)試場(chǎng)所使用。

5．蒸餾器

　　Figures 3-5是WFI系統(tǒng)的一個(gè)典型基本圖表。大多數(shù)新系統(tǒng)使用多效蒸餾。在一些設(shè)施中，有內(nèi)毒素污染的根據(jù)。在一個(gè)系統(tǒng)中出現(xiàn)由于給水閥故障和在蒸餾器控制不 當(dāng)導(dǎo)致蒸餾水中攜帶有原水的小液滴。Figure 3 Figure 4 Figure 5.在另一系統(tǒng)中有內(nèi)毒素問(wèn)題，據(jù)說(shuō)啟動(dòng)時(shí)冷凝器中有將近50升WFI。由于水在冷凝器中可能會(huì)放好幾天（例如，整個(gè)周末），這被認(rèn)為是使內(nèi)毒素水平超標(biāo) 的原因。更普遍的是不能充分處理原水以降低內(nèi)毒素水平。許多蒸餾器制造者將只保證降低2.5至3 log的內(nèi)毒素。因此，在系統(tǒng)中給水量有時(shí)會(huì)高達(dá)250EU/ml（EU是能量單位），蒸餾物（WFI）中內(nèi)毒素水平偶爾會(huì)不合格也不足為奇。比如，最近 的幾種新蒸餾器，包括兩種多重功效的，都不時(shí)被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)出的WFI水平大于25 EU/ml。蒸餾的預(yù)處理系統(tǒng)只包括去離子系統(tǒng)，沒(méi)有UF，RO或蒸餾。一個(gè)公司除非有一個(gè)令人滿意的預(yù)處理系統(tǒng)，否則他們很難證明系統(tǒng)是有效的。以上用 蒸餾器來(lái)生產(chǎn)WFI所存在問(wèn)題的例子，指出了設(shè)備的維護(hù)問(wèn)題或系統(tǒng)的不正確操作問(wèn)題，標(biāo)志著系統(tǒng)沒(méi)有經(jīng)過(guò)合理驗(yàn)證或者最初的驗(yàn)證不再有效。如果你發(fā)現(xiàn)此類(lèi) 問(wèn)題，應(yīng)該仔細(xì)查看系統(tǒng)設(shè)計(jì)，看系統(tǒng)是否有任何變化，看驗(yàn)證報(bào)告和程序測(cè)試數(shù)據(jù)以確定系統(tǒng)是否在控制狀態(tài)下運(yùn)行。典型的一個(gè)例子，電導(dǎo)儀用來(lái)監(jiān)控化學(xué)制品 質(zhì)量，但對(duì)于微生物質(zhì)量控制卻沒(méi)有什么意義。Figures 3-5也展示了每個(gè)裝置間的小龍頭或小取樣口，比如蒸餾后的和裝箱前的。這些是系統(tǒng)中隔離主要裝置的設(shè)備。儀器條件和可能會(huì)發(fā)生的任何問(wèn)題的調(diào)查是必需 的。

6．熱交換器

　　蒸餾器的一個(gè)主要組成部分是熱交換器。由于蒸餾水和去離子水的離子性質(zhì)相似，所以可 用電導(dǎo)儀來(lái)監(jiān)控微生物質(zhì)量。為了阻止熱交換器滲漏時(shí)會(huì)污染原水和蒸餾水，應(yīng)使用正電壓，比如在蒸發(fā)濃縮或雙向管設(shè)計(jì)中。主題為“避免污染的散熱器”的一個(gè) FDA檢查技術(shù)指南，討論了熱交換器的設(shè)計(jì)和潛在問(wèn)題。指南指出有兩種方法可以防止?jié)B漏污染。一種是不斷測(cè)量微壓以確保在干凈液體流動(dòng)的那邊電壓較高。另 一種方法是利用熱交換器中的雙向管類(lèi)型。在一些系統(tǒng)中，熱交換器用來(lái)在使用點(diǎn)冷卻水。對(duì)大部分零件來(lái)說(shuō)，不用時(shí)冷卻水不流經(jīng)這些零件。在少數(shù)情況下，排水 后管道中形成小孔（在冷卻水那邊），并不再使用。這就決定了有少量濕氣殘留在管道中，當(dāng)和空氣結(jié)合后會(huì)腐蝕在冷卻水那邊的不銹鋼管。因此，建議在不用熱交 換器時(shí)，不要排干冷卻水。

7．貯罐

　　在熱系統(tǒng)中，通常靠給帶蓋的貯罐加熱或在線路中在一個(gè)隔熱貯罐前放一個(gè)熱交換器來(lái)維 持溫度。貯罐中最有爭(zhēng)論的一個(gè)組分是排氣過(guò)濾器，都認(rèn)為應(yīng)該對(duì)該過(guò)濾器安排完整的測(cè)試以確保其完整無(wú)損。典型的，現(xiàn)在的過(guò)濾器都加了護(hù)封以防止冷凝水阻塞 過(guò)濾器過(guò)濾水。如果過(guò)濾器被阻塞，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)濾器破裂或貯罐崩潰。有好幾種方法可以完整測(cè)試過(guò)濾器。因此，過(guò)濾器在貯罐中的位置應(yīng)該容易接近。正因?yàn)?WFI系統(tǒng)相對(duì)較新并采用蒸餾法，它并不是完全沒(méi)問(wèn)題的。在一種注射用藥物生產(chǎn)的檢查中，觀測(cè)了1984年制造的一個(gè)系統(tǒng)，如Figure 6所示。雖然在最初評(píng)估時(shí)顯得有點(diǎn)復(fù)雜，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其實(shí)相對(duì)比較容易。Figure 7是一示意性系統(tǒng)。廠商的檢查結(jié)果報(bào)告包括，“注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行程序不能定期的完成沖洗和排水。系統(tǒng)也是敞開(kāi)在空氣和室內(nèi)環(huán)境中的。組合設(shè)備包括未密封 的，敞開(kāi)的帶蓋貯罐。注射用水貯罐也是非密封的并從不進(jìn)行內(nèi)毒素的取樣。”由于這些原因和其它評(píng)論，公司取消了幾個(gè)產(chǎn)品并停產(chǎn)了。

8．泵

　　泵燒壞和零件磨損。如果泵是靜止的并且不連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，則它們的蓄水庫(kù)可以是儲(chǔ)水的靜態(tài)區(qū)域。比如，在一個(gè)檢查中提到，一個(gè)公司必須從泵體的最低處安裝一條排水溝。在他們的系統(tǒng)中不時(shí)發(fā)現(xiàn)有假單胞菌sp.污染，部分原因是由于泵不總是運(yùn)行。

9．管道系統(tǒng)

　　WFI系統(tǒng)中的管道系統(tǒng)通常由內(nèi)壁高度拋光的優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼組成。在一些案例中，廠 商已經(jīng)開(kāi)始使用PVDF（聚偏氟乙烯）管道。據(jù)說(shuō)該管道可以承受無(wú)生命可存在的熱度。PVDF（聚偏氟乙烯）管道的一個(gè)主要問(wèn)題是它需要相當(dāng)大的支撐。當(dāng) 對(duì)其加熱時(shí)，容易下垂并可能壓迫焊接連接處從而導(dǎo)致滲漏。此外，至少最初時(shí)，氟化物水平高。該管道對(duì)低水平金屬污染可促進(jìn)藥品降解的產(chǎn)品傳輸系統(tǒng)有益，如 生物技術(shù)工業(yè)。管道的一個(gè)普遍問(wèn)題是有“死角”。LVP規(guī)則給“死角”下的定義是不使用部分的長(zhǎng)度比在現(xiàn)在使用的管道的不使用部分的直徑長(zhǎng)六倍。需要指出 的是這是對(duì)75-80 oC循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)展。對(duì)于較冷系統(tǒng)（65-75oC），任何小滴或任何長(zhǎng)度管道的不使用部分都可能形成生物被膜，如果可能應(yīng)該除去生物被膜或有特殊消毒程 序。在制藥水系統(tǒng)中不應(yīng)該有線狀裝配。所有的管道連接必須使用衛(wèi)生裝置或焊接得粗一點(diǎn)。當(dāng)管道遇到真空管，貯罐和其它需遠(yuǎn)離的要維護(hù)或交換的設(shè)備時(shí)應(yīng)使用 清潔裝配。因此，在檢查時(shí)應(yīng)該回顧和評(píng)估該公司的清潔程序和實(shí)際的管道系統(tǒng)。

10．反滲透

　　另外一個(gè)合意的生產(chǎn)注射用水方法是反滲透（RO）。但是，由于這些系統(tǒng)是冷的，且因 為RO過(guò)濾不完全，所以微生物污染很平常。Figure 8展示的是幾年前使用的一個(gè)系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中有并聯(lián)的五個(gè)反滲透單元。由于RO過(guò)濾器過(guò)濾不完全，過(guò)濾器廠商建議系列中至少有兩個(gè)。這制圖也列舉了系統(tǒng)中 處于RO單元下游的紫外（UV）光。該光是控制微生物污染所必需的。系統(tǒng)中也有球閥。這些閥認(rèn)為是不干凈的，因?yàn)楫?dāng)閥關(guān)閉時(shí)它中間會(huì)有水。這是一個(gè)積水 池，是微生物能生長(zhǎng)的地方且會(huì)為生物被膜提供起點(diǎn)。意識(shí)到微生物問(wèn)題，作為RO系統(tǒng)的另一項(xiàng)附加意見(jiàn)，一些廠商應(yīng)立刻在RO 過(guò)濾器后安裝熱交換器，把水加熱到75-800將微生物污染降到最低。隨著生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展，許多小公司用RO和UF系統(tǒng)制造高純水。例 如，F(xiàn)igure 9列舉的是一個(gè)由單向流動(dòng)的RO單元組成的墻式安裝系統(tǒng)。如圖所示，這些系統(tǒng)大多數(shù)使用PVC或某種類(lèi)型的塑料管。因?yàn)檫@些系統(tǒng)都是冷的，所以系統(tǒng)中的許 多連接處都會(huì)受污染。PVC管存在的另一個(gè)潛在問(wèn)題是它是可拔出的。從一個(gè)系統(tǒng)中看WFI以確保它符合USP要求，不能確保系統(tǒng)中沒(méi)有可被拔出裝置的是不 合格的。系統(tǒng)也包括使用的0.2w微米過(guò)濾器，它能降低系統(tǒng)中的微生物污染水平。雖然知道在這樣一個(gè)系統(tǒng)中內(nèi)毒素是最重要的，過(guò)濾器可以減少微生物污染， 但是不能減少內(nèi)毒素污染。如果在系統(tǒng)中使用過(guò)濾器，那么過(guò)濾器應(yīng)該有一定用途，如，除去微?；驕p少微生物，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），基于系統(tǒng)驗(yàn)證期間 得到的數(shù)據(jù)，規(guī)定了過(guò)濾器變換頻率。如先前討論的那樣，由于水體積的真實(shí)測(cè)試（1ml for endotoxins vs. 100ml for WFI），微生物測(cè)試給一個(gè)系統(tǒng)的污染水平提供了良好的指引。因此，只有樣品是在最后的0.2微米過(guò)濾器之前取的，微生物測(cè)試才有意義。對(duì)該設(shè)備重新進(jìn)行 考察，據(jù)記錄，他們用一個(gè)不銹鋼管聯(lián)合一系列的四個(gè)RO單元組成的循環(huán)系統(tǒng)修正了水系統(tǒng)的不足。由于該廠商不需要大量水（系統(tǒng)總?cè)萘看蠹s是30加侖），他 們嘗試讓系統(tǒng)用大約一天。Figure 9顯示，在零時(shí)刻(at 9 AM on 3/10)沒(méi)有檢測(cè)到微生物和內(nèi)毒素。一天后，發(fā)現(xiàn)靜止的非循環(huán)系統(tǒng)已經(jīng)被污染了。四次連續(xù)的每小時(shí)的取樣也表明從一個(gè)系統(tǒng)中取來(lái)的樣品間有差異。在 12PM時(shí)取完最后一個(gè)樣品后，用0.5%的過(guò)氧化氫溶液重新消毒，再循環(huán)，再取樣。系統(tǒng)重新運(yùn)行后每天的樣品中沒(méi)發(fā)現(xiàn)有微生物污染。這是行銷(xiāo)處建議非循 環(huán)水系統(tǒng)每天要排空，不讓水呆在系統(tǒng)中的原因。

11．純化水系統(tǒng)

　　許多WFI系統(tǒng)設(shè)備的檢查也適用于純化水系統(tǒng)。用來(lái)控制微生物污染的一類(lèi)系統(tǒng)使用臭 氧。Figure 10是代表性系統(tǒng)的圖解。雖然據(jù)說(shuō)該系統(tǒng)相對(duì)較便宜，但卻有些問(wèn)題。要達(dá)到最佳效果，需要溶解殘余在系統(tǒng)中的臭氧。這表示制藥時(shí)要同時(shí)注意員工的安全問(wèn)題 和使用問(wèn)題。公布Vicks Greensboro，NC設(shè)備數(shù)據(jù)表明，在臭氧產(chǎn)生器被關(guān)后二到三天他們的系統(tǒng)就又重新被污染了。在另一廠商的一次檢查中提到，一個(gè)公司遇到了受假單胞 菌sp.污染的問(wèn)題。由于員工安全的潛在問(wèn)題，臭氧在放入它們的再循環(huán)系統(tǒng)之前需從水中除去。據(jù)報(bào)道，溶解在水中的臭氧量為0.45 mg/liter時(shí)將會(huì)在系統(tǒng)中最多保留5-6小時(shí)。由于員工安全的潛在問(wèn)題，臭氧在放入它們的再循環(huán)系統(tǒng)之前從水中除去。據(jù)報(bào)道，臭氧在水中的溶解度為 0.45 mg/liter，可在系統(tǒng)中最多滯留5-6小時(shí)。另一個(gè)廠家，作為每天的消毒處理，拿出臭氧化水系統(tǒng)里面所有的水，并放在過(guò)濾器中用已消過(guò)毒的70%的 異丙基乙醇消毒。該廠家的微生物結(jié)果報(bào)告極好。但是，只是在在消毒后立刻取樣，而不是在操作結(jié)束時(shí)取樣。因此，結(jié)果不是很有意義。Figure 11 and Figure12列舉的是另一種有些問(wèn)題的純化水系統(tǒng)。不像所討論的大多數(shù)其它系統(tǒng)那樣，這是單向非循環(huán)系統(tǒng)。里面有一個(gè)熱交換器用來(lái)給水每周加熱一次以 給系統(tǒng)消毒。實(shí)際上，整個(gè)系統(tǒng)是一個(gè)“死角”。Figure 11也顯示了一個(gè)0.2微米的漏斗，用來(lái)作每天基本的水消毒和純化。此外，過(guò)濾器群為微生物污染提供了一個(gè)很好的環(huán)境，一個(gè)典型問(wèn)題是水擊作用會(huì)使過(guò)濾器 往上飄"ballooning"。如果過(guò)濾器下面的閥關(guān)得太快，則水壓會(huì)逆轉(zhuǎn)并導(dǎo)致上飄"ballooning"。當(dāng)污染物逆流通過(guò)過(guò)濾器表面時(shí)管振動(dòng)是 一個(gè)典型可見(jiàn)的高回壓標(biāo)志。系統(tǒng)還包括幾個(gè)在使用點(diǎn)的垂直點(diǎn)。在消毒時(shí)，打開(kāi)最后的閥很重要，那樣可以使管道中所有的肘和彎曲都充滿水，可使其完全暴露在 消毒劑中。需要指出的是就因?yàn)槭且粋€(gè)單向系統(tǒng)，所以這是不充分的。在驗(yàn)證數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，有良好的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和熱沖洗程序，該系統(tǒng)才可接受。發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常長(zhǎng) 的（大于200碼），帶有50多個(gè)出口的系統(tǒng)可適用。該系統(tǒng)每天需要用80oC的水沖洗所有出口。最后要討論的系統(tǒng)是一個(gè)引起反對(duì)的系統(tǒng)。系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的假 單胞菌污染物（在FDA測(cè)試后）同時(shí)也出現(xiàn)在一個(gè)類(lèi)固醇產(chǎn)品中（在FDA測(cè)試后）。產(chǎn)品被回收并發(fā)布了一個(gè)結(jié)果警告書(shū)。該系統(tǒng)（Figure 13）也是一個(gè)單向系統(tǒng)，它使用UV線控制微生物污染。UV線只有在需要水時(shí)打開(kāi)。因而，有段時(shí)期允許水留在系統(tǒng)中。該系統(tǒng)也包括一條非常難消毒的易變形 的軟管。必須適當(dāng)持續(xù)照射UV線。球形物周?chē)牟Ａ坠鼙仨毐３指蓛簦駝t他們的效力會(huì)降低。在多球形物裝置中必須有系統(tǒng)測(cè)定每個(gè)球形物可用。需知道的是 UV線最多只能殺死90%的進(jìn)入系統(tǒng)中的微生物。

13．水處理

　　現(xiàn)在，USP中pg. 4的常規(guī)注意章節(jié)允許用飲用水生產(chǎn)藥物。它注明任何劑型都必須用純化水，注射用水或一種消毒水制造。在這兩種陳述中存在一些矛盾，因?yàn)榧兓脕?lái)制藥片， 而飲用水可用來(lái)給藥物作最后的凈化。FDA的大量化學(xué)制藥檢查指南，給水質(zhì)對(duì)藥物制造的利害關(guān)系作了說(shuō)明，尤其是那些在注射用藥制造中使用的藥物。由于純 化時(shí)使用的水資源存在污染，因此在藥物中發(fā)現(xiàn)有過(guò)度的微生物或內(nèi)毒素污染。這時(shí)，在注射用的藥物合成或純化的最后一步中沒(méi)有用注射用水?？墒?，這樣的水系 統(tǒng)用在注射用藥物生產(chǎn)的最后階段應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以確保內(nèi)毒素或微生物污染達(dá)到最低。在大量藥物工業(yè)中，尤其是對(duì)注射用藥級(jí)別的物質(zhì)，普遍可見(jiàn)在水系統(tǒng)中使用超 濾（UF）和反滲透（RO）。雖然超濾可能在減少內(nèi)原質(zhì)方面不是很有效，但可減少高分子量的內(nèi)毒素—水系統(tǒng)中的一種污染物。雖然使用RO，UF不是絕對(duì)有 效，但可以減少污染物數(shù)量。此外，如前面說(shuō)討論的使用冷系統(tǒng)，維持系統(tǒng)需要相當(dāng)高的費(fèi)用。對(duì)于非注射用藥物的制造，雖然不像注射級(jí)別藥物要求那么高，但也 涉及到微生物問(wèn)題。世界的一些地區(qū)，飲用（漂白過(guò)的）水可能不存在微生物問(wèn)題。但是，可能會(huì)有其它問(wèn)題。例如，漂白過(guò)的水一般會(huì)使氯化物含量增加。在一些 地區(qū)，加工水可能直接從中性資源得到。在一檢查中，一廠家從一條位于農(nóng)業(yè)區(qū)的河中取加工水。需要指出的一點(diǎn)是，其中有大量從該地區(qū)農(nóng)田里流走的殺蟲(chóng)劑，制 造過(guò)程和分析方法中并無(wú)設(shè)計(jì)除去和鑒別殺蟲(chóng)劑。因此，顯而易見(jiàn)，該處理水用于藥物的凈化是不可取的。

14．檢查策略

　　廠家典型地將會(huì)有他們的純化水系統(tǒng)結(jié)果的定期打印輸出或表格。應(yīng)該回顧打印輸出或數(shù) 據(jù)總結(jié)。此外，當(dāng)研究報(bào)告超過(guò)限度時(shí)應(yīng)重新評(píng)估。由于水系統(tǒng)的微生物測(cè)試結(jié)果只有等藥品生產(chǎn)后才能得到，超過(guò)限度的結(jié)果評(píng)估應(yīng)涉及到藥品處方。關(guān)于這樣的 一種產(chǎn)品的進(jìn)一步處理或放棄所需要考慮的事項(xiàng)，由污染的特殊性，產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程和最后的使用決定。這樣的情形通常要一項(xiàng)一項(xiàng)地評(píng)估。這樣的情形是一次很好 的鍛煉，包括研究報(bào)告和公司中用邏輯學(xué)討論放棄的報(bào)告。最后產(chǎn)品的微生物測(cè)試，雖然提供了一些信息但不能作為放棄藥品的唯一的理由。微生物限制的取樣和測(cè) 試應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。廠家應(yīng)該保持記錄或給設(shè)備作日志，如蒸餾器。應(yīng)該回顧這些日志從而可以評(píng)價(jià)系統(tǒng)和設(shè)備問(wèn)題。此外，應(yīng)回顧測(cè)試結(jié)果，數(shù)據(jù)總結(jié)，研究報(bào)告和 其它數(shù)據(jù)，當(dāng)引導(dǎo)實(shí)際的物質(zhì)檢查時(shí)應(yīng)回顧系統(tǒng)照片。就如前面所指出的那樣，為了證明系統(tǒng)是有效的，系統(tǒng)的精確描述和照片是必需的。