新版GMP對(duì)制藥企業(yè)的影響分析

第一部分：新GMP修訂思路

GMP修訂的背景：藥品監(jiān)督管理的嚴(yán)峻形勢(shì)，國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)技術(shù)的發(fā)展發(fā)展，藥品生產(chǎn)企業(yè)自身發(fā)展的需求，國(guó)際經(jīng)濟(jì)一體化與技術(shù)壁壘。

 目前中國(guó)制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問(wèn)題？

一、實(shí)施GMP僅停留在表面上

企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)不重視GMP工作，把認(rèn)證當(dāng)作一種形式，通過(guò)認(rèn)證之后萬(wàn)事大吉。GMP認(rèn)證時(shí)制定的文件、制度形同虛設(shè)，認(rèn)證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過(guò)認(rèn)證后人才流失嚴(yán)重。重認(rèn)證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。

二、培訓(xùn)工作不能深入開(kāi)展

不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)得不到提高。每年培訓(xùn)計(jì)劃相同，缺乏針對(duì)性。新法律、法規(guī)得不到及時(shí)培訓(xùn)。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)行培訓(xùn)。 崗位專(zhuān)業(yè)知識(shí)不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。

三、廠房設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)考慮

建筑沒(méi)有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內(nèi)物流搬運(yùn)缺乏系統(tǒng)考慮；庫(kù)房與生產(chǎn)區(qū)域分離設(shè)置；庫(kù)房／公用系統(tǒng)分散設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)輔助區(qū)域的設(shè)置缺乏與工藝生產(chǎn)的配套；單一生產(chǎn)線布置成為目前工廠設(shè)計(jì)的主流與趨勢(shì)。

四、廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)

建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時(shí)修復(fù)。 設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門(mén)泄露不及時(shí)修復(fù)。高效過(guò)濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時(shí)更換。

五、水處理設(shè)備存在隱患

不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。管道設(shè)計(jì)不合理，盲端過(guò)長(zhǎng)，易滋生微生物。純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。注射水不在使用點(diǎn)降溫，低于環(huán)。不按規(guī)定對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。不按規(guī)定對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

六、物料管理混亂

物料不按規(guī)定條件貯存。倉(cāng)儲(chǔ)面積小。物料不按品種、批號(hào)分別存放。物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)不明確。 中藥材、中藥飲片外包裝無(wú)產(chǎn)地等標(biāo)識(shí)。不合格品、退貨品沒(méi)有專(zhuān)區(qū)或?qū)?kù)存放，沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格管理。

七、不進(jìn)行有效再驗(yàn)證

不按規(guī)定的項(xiàng)目和再驗(yàn)證周期開(kāi)展再驗(yàn)證工作。缺少開(kāi)展再驗(yàn)證的儀器和設(shè)備。不可滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證。 再驗(yàn)證方案與前驗(yàn)證方案雷同。編造再驗(yàn)證報(bào)告和數(shù)據(jù)。再驗(yàn)證流于形式，對(duì)生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。

八、文件制定缺乏可操作性

脫離企業(yè)實(shí)際狀況，盲目照搬別人模式。文件不進(jìn)行培訓(xùn)，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來(lái)有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。 文件修改不履行審批程序，隨意修改。文件分發(fā)沒(méi)有記錄，過(guò)時(shí)、作廢的文件不能及時(shí)收回。

九、批生產(chǎn)記錄不完整

有的產(chǎn)品、批次無(wú)批生產(chǎn)記錄。沒(méi)有追溯性，出現(xiàn)問(wèn)題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒(méi)有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。 物料平衡計(jì)算不規(guī)范。

十、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理存在的問(wèn)題

不按規(guī)定進(jìn)行清場(chǎng)，生產(chǎn)結(jié)束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場(chǎng)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理混亂 換品種，批號(hào)不按規(guī)程對(duì)設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔。同一房間進(jìn)行兩個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品生產(chǎn)。同時(shí)進(jìn)行不同批號(hào)產(chǎn)品包裝時(shí)，沒(méi)有有效的隔離措施。 崗位、中間站存放的物料沒(méi)有標(biāo)識(shí)。物料不脫外包裝直接進(jìn)入潔凈區(qū)。 不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識(shí)。

十一、生產(chǎn)工藝存在的問(wèn)題

不按工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。不按規(guī)定劃分批號(hào)，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。中藥材不按規(guī)范炮制，購(gòu)進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗(yàn)證。生產(chǎn)過(guò)程靠經(jīng)驗(yàn)控制，隨意性強(qiáng)。

十二、生產(chǎn)過(guò)程的偏差不進(jìn)行分析

對(duì)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報(bào)告的程序。出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題不調(diào)查。處理偏差問(wèn)題不按程序，質(zhì)量部門(mén)不參與分析調(diào)查。瞞偏差真相。解決偏差問(wèn)題，可避免同樣錯(cuò)誤再次發(fā)生。生產(chǎn)過(guò)程偏離了工藝參數(shù)的要求。物料平衡超出了平衡限度。境條件發(fā)生了變化。生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)了異常情況。生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障。中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理。

十三、生產(chǎn)過(guò)程粉塵不能有效控制

環(huán)境壓差設(shè)計(jì)不合理，產(chǎn)塵大崗位不能保持相對(duì)壓差。設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散。局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚(yáng)。

十四、質(zhì)量管理部門(mén)不能?chē)?yán)格履行職責(zé)

對(duì)物料購(gòu)入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計(jì)流于形式。生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。檢驗(yàn)工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)。

十五、實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有進(jìn)行有效的控制

成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開(kāi)展，沒(méi)有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開(kāi)。原料藥留樣包裝與原包裝不一致。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。

十六、檢驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范

不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目有漏項(xiàng)。檢驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有原始檢驗(yàn)記錄支持，編造檢驗(yàn)記錄。檢驗(yàn)結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。 檢驗(yàn)報(bào)告格式不規(guī)范。

十七、自檢工作不認(rèn)真

企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問(wèn)題。自檢記錄不完整，對(duì)查到的問(wèn)題記錄不具體。自檢后存在的問(wèn)題整改不到位。

十八、人員潔凈生產(chǎn)管理缺失

體檢項(xiàng)目不全，沒(méi)有體檢表。進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)外來(lái)人員不進(jìn)行控制和登記。 國(guó)外制藥企業(yè)都在做什么？

一、國(guó)外制藥工業(yè)運(yùn)行控制重點(diǎn)：

發(fā)展強(qiáng)有力的制造系統(tǒng)優(yōu)化藥品制造過(guò)程收率的提高和縮短交貨時(shí)間控制產(chǎn)品的成本庫(kù)存管理

二、為什么?

效率、質(zhì)量與競(jìng)爭(zhēng)力；生產(chǎn)過(guò)程的法規(guī)監(jiān)管

三、的制藥行業(yè)生存環(huán)境

缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品，利潤(rùn)降低/ 競(jìng)爭(zhēng)激烈/ 低成本／低能耗，關(guān)注效率高，有效的組織，過(guò)程精益生產(chǎn)，在質(zhì)量管理的理論/實(shí)踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)，已上市的產(chǎn)品是安全和有效的，但是質(zhì)量成本很高，常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)/預(yù)防。

四、現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)

原料、輔料品種多，消耗大；采用機(jī)械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；生產(chǎn)管理法制化。

五、質(zhì)量的進(jìn)步

質(zhì)量控制：檢查/檢驗(yàn)              重點(diǎn)是產(chǎn)品檢驗(yàn)

質(zhì)量保證：預(yù)防                      重點(diǎn)是質(zhì)量質(zhì)量保證體系的建立

質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、執(zhí)        重點(diǎn)是質(zhì)量體系的建立

質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理      重點(diǎn)是質(zhì)量文化的形成

六、GMP修訂的指導(dǎo)思想

在基礎(chǔ)上進(jìn)行完善與提升；結(jié)合目前制藥工業(yè)發(fā)展的技術(shù)水平；突出制藥生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵要素和環(huán)節(jié)；糾正藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的形式化的理解。

七、GMP修訂的原則

力求結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，責(zé)權(quán)分明，概念定義清晰，語(yǔ)言平實(shí)易懂，注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性。

 第二部分：新版GMP“舊”與“新”

對(duì)新版GMP的一些看法，未考慮國(guó)情，提高標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)國(guó)外GMP的條款進(jìn)行綜合，是一個(gè)最全面、最嚴(yán)格的GMP規(guī)范之一；過(guò)于具體的要求，是一個(gè)實(shí)施指南性的規(guī)范；過(guò)度的技術(shù)要求，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高與生產(chǎn)效率的下降；我們已經(jīng)完成新版GMP實(shí)施的轉(zhuǎn)化工作，我們力爭(zhēng)作第一批進(jìn)行新版GMP認(rèn)證。

 什么是GMP？

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡(jiǎn)稱(chēng)。是在生產(chǎn)全過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。新版GMP的“舊”：GMP的控制目標(biāo)未變、 GMP的控制范圍未變 、GMP控制的原理未變新版GMP的“新”：GMP的實(shí)施方法的更新、GMP的實(shí)施要求的更新、GMP的控制結(jié)果的更新，新的GMP是未來(lái)制藥企業(yè)發(fā)展的新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)

GMP是藥品生產(chǎn)的一部分，不是藥品生產(chǎn)的全部；GMP的目的是保證藥品生產(chǎn)的工藝實(shí)現(xiàn)和管理實(shí)現(xiàn)；GMP的目標(biāo)是降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本；GMP的有效實(shí)施是基于明確的質(zhì)量戰(zhàn)略與良好的質(zhì)量文化氛圍。稱(chēng)量操作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與控制手段

一、在稱(chēng)量操作有什么風(fēng)險(xiǎn)？

污染、貯存、暴露操作、交叉污染、房間、容器、器具、人為差錯(cuò)、標(biāo)示轉(zhuǎn)移、稱(chēng)量。

二、降低風(fēng)險(xiǎn)的手段？

設(shè)施、布局、房間空間大小、HVAC設(shè)計(jì)、流程管理（物料的領(lǐng)用與方法、物料稱(chēng)量控制、雙重復(fù)核、獨(dú)立復(fù)核、集中轉(zhuǎn)運(yùn) ）、現(xiàn)場(chǎng)控制 （物料編碼、托板卡、PBR ）

三、稱(chēng)量操作相關(guān)控制要求

第四章 廠房與設(shè)施

第五十二條 制劑的原輔料稱(chēng)量通常應(yīng)在專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的稱(chēng)量室內(nèi)進(jìn)行。

第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱(chēng)量、混合、包裝等操作間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專(zhuān)門(mén)的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。

第六章 物料與產(chǎn)品

第一百一十五條 應(yīng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，核對(duì)物料后，精確稱(chēng)量或計(jì)量，并作好標(biāo)識(shí)。